Die Bedeutung der Tumormikroumgebung in der Krebsforschung

Tumore entstehen durch ein abnormales Zellwachstum, das auftritt, wenn sich Zellen weiter teilen, als sie sollten, oder wenn sie nicht in den programmierten Zelltod eintreten. Tumoren können entweder gutartig oder bösartig sein. Bösartige Tumore sind am besorgniserregendsten, da sie unkontrolliert wachsen und in benachbarte Gewebe oder andere Körperteile eindringen können, was zu schweren Erkrankungen führen kann, die unbehandelt oft tödlich enden.

Trotz der erheblichen Investitionen in die Krebsforschung erreichen weniger als 5 % der klinischen Interventionen tatsächlich das Krankenbett. Dies ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass verfügbare präklinische Forschungsmodelle (2D-Zellkulturen und Tiermodelle) nicht in der Lage sind, die komplexe menschliche Krebs-Mikroumgebung genau darzustellen (1).

Komponenten, aus denen die Tumormikroumgebung (TME) besteht

Das TME besteht aus heterogenen Populationen von Tumorzellen sowie der extrazellulären Matrix (ECM) und anderen tumorassoziierten Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Adipozyten und Immunzellen. Zu diesen Immunzellen gehören tumorassoziierte Makrophagen (TAM), die phänotypische Ähnlichkeit mit entzündlichen M1-Makrophagen haben, die an der Phagozytose und zytotoxischen Lyse beteiligt sind, und entzündlichen M2-Makrophagen, die die Gewebereparatur vermitteln (2).

Die Zytokine und der hypoxische Zustand im TME fördern den M2-Phänotyp, der anschließend die Gewebereparatur sowie die Tumorinvasion und -progression unterstützt (3,4). TAMs machen etwa 50 % der Tumormasse aus und gehen bei den meisten Krebsarten häufig mit einer schlechten Prognose einher. Fibroblasten spielen auch eine wichtige Rolle bei der TME, bei der Tumorzellinvasion und bei der Regulierung von Veränderungen des Tumorwachstums und der Immunmikroumgebung durch ECM-Remodellierung und Produktion löslicher Faktoren (5,6).

Das ECM innerhalb des TME bietet strukturelle Unterstützung für die Zellen und enthält faserige Proteine ​​wie Kollagene, multiadhäsive Proteine, Glykosaminoglykane, Proteoglykane, Wachstumsfaktoren und andere sekretierte Proteine. Die Zell-Zell- und Zell-ECM-Kommunikation ist entscheidend für das Wachstum, das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren (7-9).

Die molekulare Unterstützung der Tumorzellen erfolgt durch mehrere im TME vorhandene Faktoren wie TGF-β, Zytokine (IL-10 und IL-1β), VEGF, Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), FGF, Angiopoetine, Bv8/PROK2 und Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) (10,11).

Krebszellen können ihre Mikroumgebung verändern, um ihr Überleben zu sichern. Tumorzellen können Fibroblasten nutzen, um Wachstumsfaktoren zu erhalten, die für das Zellwachstum und die Zellproliferation notwendig sind. Die Interaktion von Tumorzellen mit benachbarten Endothelzellen führt zur Freisetzung löslicher Faktoren, die angiogene Prozesse vermitteln. Tumorzellen sind auch in der Lage, mithilfe der Komponenten des TME der natürlichen immunvermittelten Reaktion gegen sie zu entgehen. Der Verlust der Tumorantigen-Expression verhindert, dass Tumorzellen vom Immunsystem erkannt werden, und die Produktion immunsuppressiver Zytokine schützt sie vor der zytotoxischen Lyse durch Immunzellen.

Alle diese Strategien zwingen das lokale TME dazu, insgesamt immunsuppressiv zu werden, was dazu führt, dass die normalen Immunzellen in ihrer Reaktion pro-Tumor reagieren und das Wachstum und die Progression des gesamten Tumors erleichtern (12-14). Daher müssen die komplexe Natur von TME und ihre Rolle bei Tumorwachstum und -progression bei der Entwicklung klinischer Interventionen berücksichtigt werden, die effektiv auf Tumorzellen abzielen.

Bibliographie

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