Coltura cellulare 3D come piattaforma di ricerca adatta per la sclerosi multipla (SM)

Tra i malattie neurodegenerative, La SM è la più comune malattia cronica prevalente tra la popolazione giovane adulta, con esordio precoce tra i 20 e i 40 anni di età, con un’incidenza elevata tra le donne (1). La SM è caratterizzata da placche focali con assoni demielinizzati, astrociti proliferanti, microglia attivata, infiltrazione linfocitaria e macrofagica e declino degli oligodendrociti (2-3). Questi eventi patologici alla fine causano gravi disfunzioni motorie, affaticamento, tremori, nitagmo, paralisi acuta, perdita di equilibrio, intorpidimento, disturbi del linguaggio e della vista e un eventuale declino cognitivo. La SM ha un'eziologia multifattoriale e le opzioni terapeutiche includono farmaci che incoraggiano la rimielinizzazione degli assoni danneggiati, per aiutare con lo stadio degenerativo della SM (4).

Roditore 3D fette organotipiche

Considerati i complessi meccanismi coinvolti nella progressione della SM, le colture cellulari 3D sono accettate come modello di ricerca affidabile. La maggior parte delle colture monostrato 2D non sono in grado di ricapitolare l'architettura cellulare 3D neuroni, con il suo microambiente cellulare. A questo scopo vengono comunemente utilizzate fette organotipiche 3D di roditori, poiché contengono più regioni del sistema nervoso centrale e possono essere mantenute per diversi mesi consentendo così ai ricercatori di studiare la progressione della mielinizzazione degli assoni (5). L'introduzione di tossine o una sfida immunitaria possono indurre la demielinizzazione degli assoni. La riproducibilità di questo sistema lo rende anche un'eccellente piattaforma per lo screening di potenziali farmaci che inducono la rimielinizzazione (6).

Anche se roditore fette organotipiche hanno prodotto risultati promettenti, diversi composti terapeutici testati su questo sistema si sono rivelati inefficaci negli studi sull’uomo, evidenziando una grave limitazione dei modelli animali nel rappresentare accuratamente la malattia umana (7). Ciò conferma ulteriormente la necessità di nuovi strumenti 3D in vitro per imitare adeguatamente il fenotipo umano della SM e successivamente identificare possibili bersagli terapeutici.

A base di oligodendrociti umani Culture 3D– una promessa di medicina personalizzata

Colture 3D derivate da oligodendrociti umani o cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) sono state sviluppate nel tentativo di superare le limitazioni poste dai modelli animali. Di solito vengono generati utilizzando cellule staminali embrionali umane, iPSC, corticali fetali cellule derivate dai neurosferoidi, o cellule staminali derivate dal cordone ombelicale (8,9). L'uso delle cellule staminali introduce anche la possibilità di colture 3D basate su cellule specifiche del paziente, fornendo così una piattaforma per testare variazioni genetiche e successivamente opzioni di trattamento personalizzate (10).

Riferimenti

1. Compston, A. e Coles, A. (2008). Sclerosi multipla. Lancetta 372, 1502–1517.

2. Stys, PK e Tsutsui, S. (2019). Recenti progressi nella comprensione della sclerosi multipla. F1000Ris. 8:F1000 Facoltà Rev-2100.

3. Huang, WJ, Chen, WW e Zhang, X. (2017). Sclerosi multipla: patologia, diagnosi e trattamenti. Esp. Là. Med. 13, 3163–3166.

4. Ghasemi, N., Razavi, S. e Nikzad, E. (2017). Sclerosi multipla: patogenesi, sintomi, diagnosi e terapia cellulare. Cella J. 19, 1–10.

5. Schnadelbach, O., Ozen, I., Blaschuk, OW, Meyer, RL e Fawcett, JW (2001). La N-caderina è coinvolta nel contatto assone-oligodendrociti e nella mielinizzazione. Mol. Cellula. Neurosci. 17, 1084–1093.

6. Tan, GA, Furber, KL, Thangaraj, MP, Sobchishin, L., Doucette, JR e Nazarali, AJ (2018). Colture organotipiche del sistema nervoso centrale adulto: un nuovo modello per studiare la demielinizzazione e la rimielinizzazione ex vivo. Cellula. Mol. Neurobiolo. 38, 317–328.

7. Hart, BA, Gran, B. e Weissert, R. (2011). EAE: modelli imperfetti ma utili di sclerosi multipla. Tendenze Mol. Med. 17, 119–125.

8. Bechler, ME, Byrne, L. e Ffrench-Constant, C. (2015). La lunghezza della guaina mielinica del sistema nervoso centrale è una proprietà intrinseca degli oligodendrociti. Curr. Biol. 25, 2411–2416.

9. Leite, C., Silva, NT, Mendes, S., Ribeiro, A., De Faria, JP, Lourenco, T., et al. (2014). Differenziazione delle cellule staminali mesenchimali della matrice del cordone ombelicale umano in cellule progenitrici di tipo neurale e maturazione in un lignaggio di tipo oligodendrogliale. PLoS One 9:e111059.

10. Di Ruscio, A., Patti, F., Welner, RS, Tenen, DG, e Amabile, G. (2015). Sclerosi multipla: approccio personale con le cellule staminali pluripotenti indotte. Morte cellulare Dis. 6:e1806.

11. Valeria Valadez-Barba, A. Cota-Coronado, OR Hernández-Pérez, Pavel H. Lugo-Fabres, Eduardo Padilla-Camberos, Néstor Fabián Díaz, N. Emmanuel Díaz-Martínez. (2020) iPSC per la modellazione dei disturbi neurodegenerativi, Terapia rigenerativa, volume 15, pagine 332-339.