La importancia del microambiente tumoral en la investigación del cáncer

Los tumores derivan de un crecimiento anormal de las células que se produce cuando las células continúan dividiéndose más de lo que deberían o cuando no entran en muerte celular programada. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Los tumores malignos son los más preocupantes, ya que pueden crecer sin control e invadir tejidos cercanos u otras partes del cuerpo, provocando enfermedades graves que a menudo resultan mortales si no se tratan.

A pesar de las importantes inversiones que se están realizando en la investigación del cáncer, menos del 5% de las intervenciones clínicas llegan a la cabecera del paciente. Esto se debe principalmente a la incapacidad de los modelos de investigación preclínicos disponibles (cultivos celulares 2D y modelos animales) para representar con precisión el complejo microambiente del cáncer humano (1).

Componentes que componen el microambiente tumoral (TME)

El TME está compuesto por poblaciones heterogéneas de células tumorales, junto con la matriz extracelular (MEC) y otras células asociadas al tumor, como fibroblastos, células endoteliales, adipocitos y células inmunitarias. Estas células inmunes incluyen macrófagos asociados a tumores (TAM), que tienen un parecido fenotípico con los macrófagos inflamatorios M1 que participan en la fagocitosis y la lisis citotóxica, y con los macrófagos inflamatorios M2 que median en la reparación de tejidos (2).

Las citocinas y el estado hipóxico que se encuentran dentro del TME promueven el fenotipo M2, que posteriormente ayuda en la reparación del tejido, así como en la invasión y progresión del tumor (3,4). Los TAM constituyen aproximadamente el 50% de la masa tumoral y, a menudo, se correlacionan con un mal pronóstico en la mayoría de los tipos de cáncer. Los fibroblastos también desempeñan un papel importante en la TME, en la invasión de células tumorales y en la regulación de los cambios en el crecimiento del tumor y el microambiente inmunológico a través de la remodelación de la ECM y la producción de factores solubles (5,6).

La MEC dentro del TME ofrece soporte estructural para las células y contiene proteínas fibrosas como colágenos, proteínas multiadhesivas, glucosaminoglucanos, proteoglicanos, factores de crecimiento y otras proteínas secretadas. La comunicación célula-célula y célula-MEC es vital para determinar el crecimiento, la progresión y la metástasis del tumor (7-9).

El soporte molecular para las células tumorales lo proporcionan varios factores presentes en el TME, como TGF-β, citocinas (IL-10 e IL-1β), VEGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), FGF, angiopoyetinas, Bv8/PROK2. y factor inducible por hipoxia (HIF) (10,11).

Las células cancerosas pueden modificar su microambiente para asegurar la supervivencia. Las células tumorales pueden utilizar fibroblastos para obtener los factores de crecimiento necesarios para el crecimiento y la proliferación celular. La interacción de las células tumorales con las células endoteliales vecinas da como resultado la liberación de factores solubles que median los procesos angiogénicos. Las células tumorales también pueden evadir la respuesta inmune natural contra ellas utilizando los componentes del TME. La pérdida de expresión del antígeno tumoral impide que el sistema inmunitario reconozca las células tumorales, y la producción de citoquinas inmunosupresoras las protege contra la lisis citotóxica por parte de las células inmunitarias.

Todas estas estrategias obligan al TME local a volverse inmunosupresor en general, lo que hace que las células inmunes normales se vuelvan protumorales en su respuesta y faciliten el crecimiento y la progresión general del tumor (12-14). Por lo tanto, es necesario tener en cuenta la naturaleza compleja de la TME y su papel en el crecimiento y la progresión del tumor al diseñar intervenciones clínicas que se dirijan eficazmente a las células tumorales.

Referencias

1. Pinto B, Henriques AC, Silva PMA, Bousbaa H. Esferoides tridimensionales como modelos preclínicos in vitro para la investigación del cáncer. Farmacia. 2020; 12 (12): 1186.
2. Zhou, J.; Tang, Z.; Gao, S.; Li, C.; Feng, Y.; Zhou, X. Macrófagos asociados a tumores: conocimientos y terapias recientes. Frente. Oncol. 2020, 10, 188
3. Wei, C.; Yang, C.; Wang, S.; Shi, D.; Zhang, C.; Lin, X.; Liu, Q.; Dou, R.; Xiong, B. La diafonía entre las células cancerosas y los macrófagos asociados a tumores es necesaria para la metástasis del cáncer colorrectal mediada por células tumorales circulantes mesenquimales. Mol. Cáncer 2019, 18, 64.
4. Lin, Y.; Xu, J.; Lan, H. Macrófagos asociados a tumores en metástasis tumorales: funciones biológicas y aplicaciones terapéuticas clínicas. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 76
5. Garufi, A.; Traversi, G.; Cirone, M.; D'Orazi, G. Papel de HIPK2 en la interacción tumor-huésped, Impacto en la transdiferenciación de fibroblastos tipo CAF. Vida IUBMB 2019, 71, 2055–2061
6. Sahai, E.; Astsaturov, I.; Cukierman, E.; DeNardo, director general; Egeblad, M.; Evans, RM; Fearon, D.; Greten, FR; Hingorani, SR; Cazador, T.; et al. Un marco para avanzar en nuestra comprensión de los fibroblastos asociados al cáncer. Nat. Rev. Cáncer 2020, 20, 174–186.
7. Wagner, J.; Rapsomaniki, MA; Chevrier, S.; Anzeneder, T.; Langwieder, C.; Dykgers, A.; Rees, M.; Ramaswamy, A.; Muenst, S.; Soysal, SD; et al. Un atlas unicelular del ecosistema inmune y tumoral del cáncer de mama humano. Celda 2019, 177, 1330–1345.
8. Reina-Campos, M.; Moscatel, J.; Diaz-Meco, M. El metabolismo da forma al microambiente tumoral. actual. Opinión. Biol celular. 2017, 48, 47–53.
9. González, H.; Hagerling, C.; Werb, Z. Funciones del sistema inmunológico en el cáncer: desde el inicio del tumor hasta la progresión metastásica. Desarrollo de genes. 2018, 32, 1267–1284.
10. Zhang, J.; Zhang, Q.; Lou, Y.; Fu, Q.; Chen, Q.; Wei, T.; Yang, J.; Tang, J.; Wang, J.; Chen, Y.; et al. La señalización del factor 1α/interleucina-1β inducible por hipoxia mejora la transición epitelial-mesenquimatosa del hepatoma a través de los macrófagos en un microambiente hipóxico-inflamatorio. Hepatología 2018, 67, 1872–1889.
11. Kashyap, AS; Schmittnaegel, M.; Rigamonti, N.; País-Ferreira, D.; Mueller, P.; Buchi, M.; Ooi, CH; Kreuzaler, M.; Hirschmann, P.; Guichard, A.; et al. La reprogramación antiangiogénica optimizada del microambiente tumoral potencia la inmunoterapia con CD40. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 2020, 117, 541–551.
12. Protopsaltis, Nueva Jersey; Liang, W.; Nudleman, E.; Ferrara, N. La interleucina-22 promueve la angiogénesis tumoral. Angiogénesis 2019, 22, 311–323.
13. O'Donnell, JS; Teng, MWL; Smyth, MJ Inmunoedición del cáncer y resistencia a la inmunoterapia basada en células T. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16, 151–167.
14. Domschke, C.; Schneeweiss, A.; Stefanovic, S.; Wallwiener, M.; Heil, J.; Rom, J.; Sohn, C.; Beckhove, P.; Schuetz, F. Respuestas inmunes celulares y mecanismos de escape inmunológico en el cáncer de mama, determinantes de la inmunoterapia. Cuidado de los senos 2016, 11, 102–107.