Mehrzellige Tumorsphäroide

Therapeutische Wirksamkeit mehrzelliger Tumorsphäroide

Trotz der großen Fortschritte in der Tumorforschung und der Arzneimittelentwicklung steht die Krebsforschung aufgrund des komplexen Verhaltens von Tumorzellen immer noch vor erheblichen Herausforderungen. Mehrzellige Tumorsphäroide (MCTs) weisen bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit soliden In-vivo-Tumoren auf und werden daher als brauchbare Kandidaten für die Untersuchung und Vorhersage des Ansprechens auf Chemotherapie und Strahlentherapie präsentiert. Die Effizienz von MCTs als reproduzierbares Modell hängt jedoch von der Verfügbarkeit geeigneter Bewertungsmethoden ab.

Veränderungen in Form und Volumen von MCTs

Die medikamentöse und therapeutische Wirksamkeit von MCTs wird zunächst anhand von Veränderungen in Form und Volumen der Sphäroide als direkte Reaktion auf therapeutische Interventionen bewertet. Bei kontinuierlicher medikamentöser Behandlung folgen diesen morphologischen Veränderungen Veränderungen in den Zell-Zell- und Zell-extrazellulären Matrix (ECM)-Verbindungen, die zu Störungen führen Zellansammlungen. Mit zunehmender Zytotoxizität beginnen die Zellen der äußeren Schicht abzufallen, was letztendlich zum Zusammenbruch der Kugelform führt. Mit fortschreitender Behandlung nimmt auch das Volumen des Sphäroids dosisabhängig ab (1-2).

Rolle von Kompaktheit und Größe bei der Bewertung der Arzneimittelwirksamkeit

Therapeutische Wirksamkeit von MCTs wird auch durch die Kompaktheit der Sphäroide bestimmt. Kompakte Sphäroide weisen im Vergleich zu locker aggregierten Sphäroiden eine höhere Arzneimittelresistenz auf. Dies ist in erster Linie auf den hohen Gehalt an ECM in kompakten Sphäroiden zurückzuführen, der die Arzneimittelabgabe an den Kern des Sphäroids behindert. Um ein zuverlässiges Ergebnis zur Arzneimittelwirksamkeit zu erhalten, müssen die MCTs daher aus einem gleichmäßig geformten und kompakten Aggregat bestehen (3).

Dabei spielt auch die Größe des Sphäroids eine Rolle Arzneimittelreaktion. Kleinere Sphäroide reagieren empfindlicher auf eine therapeutische Behandlung, während größere Sphäroide auf eine erhöhte Arzneimittelresistenz hinweisen (4-7). Beispielsweise kann Doxorubicin (DOX), ein Chemotherapeutikum, leicht in kleinere MCF-7-Sphäroide eindringen, kann jedoch nur die äußere Schicht der größeren Sphäroide beeinflussen (8). Daher wird jetzt viel Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von MCTS gelegt, die einheitlich, kompakt und homogen in der Größe sind, um als geeignetes Modell für solide Tumoren standardisiert zu werden, das auf einer Plattform mit hoher Durchgängigkeit verwendet werden kann.

Bibliographie

1. Grandis RA, dos Santos PWS, de Oliveira KM, Machado ART, Aissa AF, Alzir AB, et al. Neuartige Lawson-haltige Ruthenium(II)-Komplexe: Synthese, Charakterisierung und Antikrebsaktivität an 2D- und 3D-Sphäroidmodellen von Prostatakrebszellen. Bioorg Chem. 2019;85:455–68.

2. Dubois C, Dufour R, Daumar P, Aubel C, Szczepaniak C, Christelle B, et al. Entwicklung und zytotoxische Reaktion von zwei proliferativen dreidimensionalen Zellkulturmodellen MDAMB-231 und nicht-proliferativen SUM1315 von dreifach negativen basalähnlichen Brustkrebszelllinien. Oncotarget. 2017;8(56):95316–31.

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5. Horas JA, Olguin OR, Rizzotto MG. Zur überlebenden Fraktion in bestrahlten mehrzelligen Tumorsphäroiden: Berechnung der gesamten Strahlenempfindlichkeitsparameter, Einfluss von Hypoxie und Volumeneffekten. Phys Med Biol. 2005;50(8):1689–701.

6. Silvio D, Nunzia A, Diego C, Robert I, Eleonora T, Raoul AD, et al. Die Induktion von Hypoxie und Nekrose in mehrzelligen Tumorsphäroiden ist mit einer Resistenz gegen eine Chemotherapie verbunden. Oncotarget. 2017;8(1):1725–36.

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8. Deisboeck TS, Berens ME, Kansal AR, Torquato S, Stemmer-Rachamimov AO, Chiocca EA. Muster der Selbstorganisation in Tumorsystemen: Komplexe Wachstumsdynamik in einem neuartigen Gehirntumor-Sphäroidmodell. Zellproliferation. 2001;34(2):115–34